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非洲猪瘟疫苗研发有多难?听听科学家怎么说

今日,中国汽车流通协会发布的2019年9月份“中国二手车经理人指数”显示,9月份二手车经理人指数为52.6%,比8月份上升12.3个百分点,今年首次回归到荣枯线以上。总体来看,9月份的二手车经理人指数

自去年八月第一次非洲猪瘟在中国爆发以来,已经过去一年多了。虽然疫情势头明显放缓,全国25个省、自治区的所有疫区都已畅通,但作为世界上最大的养猪国家和猪肉消费国,非洲猪瘟防控形势依然复杂严峻,国家正在从多个层面提出有针对性的防控措施。

非洲猪瘟不仅在中国受到广泛关注,而且在世界范围内也受到广泛关注。今年9月,非洲猪瘟在韩国蔓延。韩国官员在10月7日表示,超过14万头猪被宰杀。

面对如此严峻的形势,一些国际科学家、制药企业和政府部门正在寻找解决方案。疫苗的开发被认为是一个合理的计划,全世界都充满了期待。

事实上,非洲猪瘟疫苗已经开始研发,但为什么还没有发布?疫苗开发的道路有多艰难?第一财经采访了德国probiogen ag首席科学官沃尔克·桑迪格博士。

Probiogen ag成立于1994年,是一家专业从事生物制药行业细胞系设计、病毒载体和糖蛋白生产的公司。沃尔克·桑迪格(Volcker sandiger)告诉第一位财经记者,非洲猪瘟病毒在自然环境中相当稳定,即使在盐腌干肉中储存数周,仍然具有传染性,在冷冻猪肉中可以存活数年。病毒的性质使得疫苗开发非常困难。

第一财经:为什么开发非洲猪瘟疫苗如此困难?

沃尔克·桑迪格:首先,让我强调一个事实,即一旦非洲猪瘟病毒爆发,就很难控制它。Asfv通过病毒污染、与动物的直接接触以及用被污染的病毒碎片喂养猪来传播。Asfv在猪体内大量繁殖,病毒浓度可能非常高。

这种病毒在自然环境中相当稳定,即使在盐腌和干燥的肉中储存数周,它仍然具有传染性,在冷冻猪肉中可以存活数年。这就是为什么这种流行病再次在所有被扑杀猪的地区爆发,甚至在远离最初流行的地区。强力疫苗似乎是控制疫情的唯一选择。

病毒的性质使得疫苗的开发如此困难。病毒知道如何隐藏:它以两种不同的形式出现,一种生活在细胞内,另一种生活在细胞外,两种形式都具有传染性。后者集中在宿主细胞的表面,免疫系统将大多数细胞视为自己的细胞。在活体动物中,可以产生针对某些病毒蛋白的高抗体,但它们都不能有效阻断感染。病毒试图使某些抗原对免疫细胞有吸引力,从而使其他更关键的致病蛋白质对免疫系统不可见。

在病毒爆发过程中,免疫系统识别的病毒的某些抗原决定簇会随着疫情的进展而变化,使得免疫系统不再识别这些病毒,从而使得疫情更难控制。当这些因素结合在一起时,不难理解猪抗体不能保护猪免受病毒感染。同样,简单的疫苗,如灭活疫苗,只能诱导抗体的产生,但这些抗体不能保护猪免受感染。

对于许多病毒来说,被感染的细胞会暴露病毒蛋白,并被巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞迅速杀死,从而防止病毒进一步传播。这种细胞抗毒素能有效防止幸存者再次被感染。同样,这种抗毒素也可以由减毒活疫苗诱导。

然而,asfv试图将病毒工厂中的蛋白质限制在细胞内,并阻断mhc1,一种使细胞表面暴露于病毒蛋白质片段的细胞因子。当病毒的生命周期结束时,免疫细胞会看到细胞分裂和病毒蛋白,但阻止病毒向外释放已经太迟了。

此外,asfv还感染巨噬细胞,巨噬细胞通常是抵御病毒的第一道防线。树突细胞也告诉淋巴细胞病毒抗原杀死病毒。Asfv是一种大型病毒,基因组中有190,000个碱基对,有足够的空间容纳许多这样的保护机制。

因此,诱导细胞免疫很重要,但很难制备活疫苗。为了使减毒活病毒成为不再有害的疫苗株,在细胞培养中需要多次传代或缺失单个病毒基因。对于asfv,已经开发了多种弱化(也称为减毒)菌株。asfv面临的挑战是使用这种大病毒来减弱病毒,它仍然含有许多干扰免疫系统功能的基因。这种减毒活病毒的应用并非没有风险,因为它会导致慢性感染,带来严重的副作用,并可能与天然叶病毒重组。

第一财经:非洲猪瘟病毒突变迅速,我们如何找到预防目标?

沃尔克·桑迪格(Volcker Sandiger):首次接触病毒后,病毒本身的高突变率有助于病毒表面发生突变,逃脱免疫系统的抑制,特别是一些带有rna基因组的病毒会迅速变化。

事实上,作为一种大的dna病毒,asfv出奇地稳定。在中国传播的非洲猪瘟病毒株仍然与在欧洲和俄罗斯传播的病毒高度相似,欧洲和俄罗斯可能是该病毒的发源地。然而,单个病毒基因组中具有多个相似拷贝的病毒基因确实已经丢失,其他重要基因没有改变。如果突变改变抗原决定簇并允许病毒从免疫系统中逃逸,那么这是活疫苗株的问题,一旦开发出来就很难改变。

疫苗设计的主要焦点是关注病毒复制周期中的关键基因。疫苗用于感染的早期阶段,目的是稳定的病毒抗原决定簇(即使病毒蛋白本身可能是可变的),这可以引起良好的细胞免疫反应。

第一财经:非洲猪瘟疫苗的研发方向是什么?我们如何开发疫苗?

沃尔克·桑迪格(Volcker Sandiger):今天研究的重点是找出病毒的所有遗传特征及其在病毒复制生命周期中的作用,以便选择潜在的疫苗靶点。实验室分析表明,蛋白质可以出现在免疫系统中,诱导免疫动物的T细胞免疫并产生长期记忆免疫,这是一种用于疫苗开发的蛋白质。疫苗本身应该基于这些抗原。他们可以以蛋白质、dna或rna的形式接种疫苗。最有效的方法是将选择的基因整合到病毒载体中,该载体直接将抗原转移到可以大量表达的动物细胞中,从而促进大规模生产。

——研发蛋白质治疗药物和疫苗的德国公司probiogen培育了另一种类似asfv的大型dna病毒作为疫苗蛋白载体。该病毒对人类和接种过疫苗的动物完全无害,并能传播asfv基因。该病毒载体经过修饰,特别适用于猪,诱导免疫系统的所有功能发挥作用。

第一财经:你认为非洲猪瘟疫苗需要多长时间才能成功?

沃尔克·桑迪格:到目前为止,已经开发了一些减毒活疫苗。因为减毒活病毒会引起全面的免疫反应,所以它们通常是首选疫苗。然而,科学界怀疑它们是否会对asfv有很强的保护作用。这种担心是可以理解的,因为对于任何减毒活疫苗来说,找到减毒活疫苗在接种者体内的复制和强病毒之间的精确关系是一项具有挑战性的任务。如何在工业生产中保持疫苗的抗原决定簇也是对疫苗的高要求。

Asfv疫苗也需要在天然的储存细胞中繁殖:直接从猪体内分离的巨噬细胞,这是另一个很大的困难。

我们的载体疫苗可以引起所需的整体免疫反应,并可用于生产。然而,只有携带一个或多个asfv基因的小载体才能保护一些有密切遗传背景的猪,而不能保护大量猪群。疫苗的成功需要更复杂的设计。我们将在一年内看到像益生菌这样的有效疫苗。

我们仍然需要时间与当地疫苗制造商建立大规模合作,这些制造商拥有生产设施和获得监管部门批准的能力。我们正在评估这些潜在的合作伙伴。

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